Імуран 50 мг / 100 таблеток

діюча речовина: азатіоприн;

1 таблетка містить азатіоприну 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; кислота стеаринова; гіпромелоза; макрогол 400.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з рискою та маркуванням «ІМ 5».

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти, азатіоприн. Код АТХ L04A X01.

Фармакодинаміка.

Азатіоприн є проліками 6‑меркаптопурину (6‑МП). 6‑МП – неактивний, але він діє як антагоніст пурину і для імуносупресії потребує клітинного поглинання та внутрішньоклітинного анаболізму до нуклеотидів тіогуаніну (НТГ). НТГ та інші метаболіти (наприклад рибонуклеотиди 6‑метил-меркаптопурину) пригнічують de novo синтез пурину та взаємоперетворення нуклеотидів пурину. НТГ також інкорпоровані до нуклеїнових кислот, і це сприяє імуносупресивним ефектам препарату.

Інші потенційні механізми дії включають пригнічення багатьох шляхів біосинтезу нуклеїнових кислот, внаслідок цього – затримку проліферації клітин, що беруть участь у процесі детермінації та ампліфікації імунної відповіді.

З огляду на такий механізм дії терапевтичний ефект Імурану настає через декілька тижнів або місяців.

Дія метилнітроімідазолу, метаболіту азатіоприну, але не 6‑МП, до кінця не з’ясована. Однак у деяких системах він впливає на активність азатіоприну, якщо порівнювати його з 6‑МП.

Фармакокінетика.

Рівні азатіоприну та 6-меркаптопурину у плазмі крові не мають чіткого співвідношення з терапевтичною ефективністю або токсичністю Імурану.

Всмоктування.

Азатіоприн добре всмоктується після перорального застосування. Середня абсолютна біодоступність (діапазон) 6‑МП після прийому азатіоприну 50 мг становить 47 % (27–80 %). Обсяг всмоктування азатіоприну аналогічний по всьому шлунково-кишковому тракті, включаючи шлунок, тонку та сліпу кишки. Однак обсяг всмоктування 6‑МП після прийому азатіоприну варіабельний і може бути відмінним у різних місцях всмоктування, при цьому найвищий обсяг всмоктування спостерігається в тонкій кишці, нижчий обсяг – у шлунку, і ще нижчий – у сліпій кишці.

Хоча досліджень щодо впливу прийому їжі при лікуванні азатіоприном не проводили, були проведені дослідження фармакокінетики 6‑МП, що є актуальними для азатіоприну. Середня відносна біодоступність 6‑МП була приблизно на 27 % нижча після прийому їжі або молока порівняно з утриманням від їжі на ніч. 6‑МП нестабільний у молоці через наявність ксантиноксидази (розпад на 30 % протягом 30 хвилин) (див. розділ «Фармакокінетика: Метаболізм» і «Спосіб застосування та дози»). Азатіоприн можна приймати разом з їжею або натще, але пацієнтам слід стандартизувати спосіб застосування. Препарат не слід приймати разом із молоком або молочними продуктами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Після перорального прийому [³⁵S]-азатіоприну максимальна радіоактивність у плазмі крові спостерігається через 1–2 години, після чого зменшується з періодом напіввиведення 4–6 годин. Це не є оцінкою періоду напіввиведення самого азатіоприну, а відображає виведення з плазми крові азатіоприну та [³⁵S]-вмісних метаболітів препарату. Як наслідок швидкого та екстенсивного метаболізму азатіоприну лише частка радіоактивності, виміряна у плазмі крові, відноситься до неметаболізованого препарату. У дослідженнях, в яких концентрацію азатіоприну та 6-меркаптопурину в плазмі крові визначали після внутрішньовенного введення азатіоприну, було встановлено, що середній показник T_1/2 в плазмі крові для азатіоприну знаходиться в діапазоні 6–28 хвилин, а середній показник T_1/2 в плазмі крові для 6-меркаптопурину — в діапазоні 38–114 хвилин після внутрішньовенного введення препарату.

Розподіл.

Об’єм розподілу у стані рівноваги азатіоприну невідомий. Середній показник розподілу у стані рівноваги (± станд. відхилення), що спостерігається, для 6‑МП становить 0,9 (± 0,8) л/кг, хоча це може бути занижене значення, оскільки 6‑МП виводиться по всьому організму (а не лише у печінці).

Після внутрішньовенного або перорального застосування 6‑МП його концентрації у спинномозковій рідині низькі або незначні.

Метаболізм.

Азатіоприн in vivo швидко розпадається на 6‑МП та метилнітроімідазол під впливом глютатіон-S‑трансферази. 6‑МП швидко проходить крізь мембрану клітини і в результаті проходження багаторівневих шляхів екстенсивно метаболізується до активних та неактивних метаболітів, при цьому жоден із ферментів не є переважним. Через складний метаболізм пригнічення одного ферменту не може пояснювати усі випадки недостатньої ефективності лікування та/або тяжкої мієлосупресії. Переважними ферментами, відповідальними за метаболізм 6‑МП або його подальших метаболітів, є поліморфний фермент тіопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (див. «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій: Аміносаліцилати»), ксантиноксидаза (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій: Алопуринол/оксипуринол/тіопуринол» та «Фармакокінетика: Всмоктування»), інозинмонофосфатдегідрогеназа (ІМФДГ) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій: Рибавірин») та гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Інші ферменти, що беруть участь у формуванні активних та неактивних метаболітів: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, що утворює НТГ) та інозинтрифосфатпірофосфатаза (ІТФ-аза). Сам азатіоприн також метаболізується альдегідоксидазою, утворюючи 8‑гідроксиазатіоприн, що може бути активним. Також існують численні неактивні метаболіти, що утворюються іншими шляхами.

Існує доказ того, що поліморфізм у генах, що кодують різні системи ферментів, задіяних у метаболізмі азатіоприну, може прогнозувати побічні дії лікування азатіоприном.

Тіопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ).

Активність ТПМТ обернено пропорційна до еритроцитарної концентрації похідних від 6‑МП нуклеотидів тіогуаніну, при цьому чим вищі концентрації нуклеотидів тіогуаніну, тим значніше зниження рівня лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів із дефіцитом ТПМТ виникають дуже високі концентрації цитотоксичних нуклеотидів тіогуаніну.

Дослідження генотипу можуть визначити алельний профіль пацієнта. На даний час 3 алелі – TПMT*2, TПMT*3A та TПMT*3C – відповідальні за зниження активності ТПМТ у 95 % пацієнтів. Приблизно 0,3 % (1:300) пацієнтів мають дві нефункціональні алелі (гомозиготний дефіцит) гена ТПМТ і мають слабку ферментну активність або таку, що зовсім неможливо визначити. Приблизно 10 % пацієнтів мають одну нефункціональну алель (гетерозиготний дефіцит), що призводить до низької або посередньої активності ТПМТ, і 90 % пацієнтів мають нормальну активність ТПМТ із двома функціональними алелями. Також існує група пацієнтів (приблизно 2 %), що мають дуже високу активність ТПМТ. Фенотипічне дослідження визначає рівень нуклеотидів тіопурину або активність ТПМТ в еритроцитах і також може бути інформативним (див. розділ «Особливості застосування»).

Виведення.

Через 24 години після перорального прийому 100 мг ³⁵S‑азатіоприну 50 % радіоактивності виводилися із сечею і 12 % – з калом. Азатіоприн головним чином виводиться із сечею у вигляді неактивного окисненого метаболіту 6-тіосечової кислоти. Менше 2 % виводилися із сечею у вигляді азатіоприну або 6‑МП. Азатіоприн має високий показник виведення із загальним кліренсом, що перевищує 3 л/хв у здорових добровольців. Стосовно ниркового кліренсу або періоду напіврозпаду азатіоприну дані відсутні. Нирковий кліренс 6‑МП та його період напіврозпаду становлять 191 мл/хв/м² та 0,9 години відповідно.

Також у сечі виявляється 1-метил-4-нітро-5-тіоімідазол як менш значний продукт екскреції. Це, ймовірно, свідчить про те, що азатіоприн ексклюзивно розщеплюється шляхом нуклеофільної атаки у 5-позиції кільця нітроімідазолу з утворенням 6-меркаптопурину та 1-метил-4-нітро-5-(S-глутатіоніл)імідазолу. Невелика частка препарату може розщеплюватися між атомом S та пуриновим кільцем. Лише невелика кількість введеного азатіоприну виводиться у неметаболізованій формі із сечею.